Sie beschäftigen sich seit vielen Jahren mit dem Thema Diabetes und leiten seit 1996 das Institut für Diabetesforschung in München. Was ist für Sie auf diesem Gebiet so spannend?

Spannend kann man dazu nicht wirklich sagen, eher bedrohlich. Die Zahl der Diabetiker nimmt so dramatisch zu, dass wir heute von einer Diabetesepidemie sprechen können. Es wird heute recht viel von Typ-2-Diabetes, dem Altersdiabetes berichtet, aber die Epidemie des Typ-1-Diabetes betrifft immer mehr Kinder und Jugendliche. Das Erkrankungsalter beziehungsweise die Manifestation von Typ-1-Diabetes verlegt sich immer häufiger in die frühen Lebensjahre. Dieser bedrohliche Umstand fordert, dass diese Krankheit wirklich aufgeklärt wird und endlich geheilt werden kann. Unser Ziel ist daher unter anderem, gute Präventionsstrategien zu entwickeln, also die Krankheit zu verhindern, oder wenn sie nun einmal ausgebrochen ist, sie endgültig zu heilen. Und das ist der Grund, warum ich mich so intensiv mit dem Thema beschäftige. Ich möchte diesen Kindern helfen, die an dieser chronischen Krankheit leiden. Diabetes-Typ-1 ist schon jetzt die häufigste chronische Krankheit im Kindesalter. Wir alle wissen, dass nach Ausbruch der Krankheit das ganze Leben der Kinder durch diese bestimmt ist und deswegen habe ich mich diesem Forschungsgebiet verschrieben.

Bis heute kann die Wissenschaft trotz aller Forschung aber noch nicht exakt die Gründe nennen, die zu Diabetes führen. Können Sie uns sagen, wo nach heutigem Stand der Forschung die Ursachen dieser Krankheit liegen?

Das ist sehr schwierig. Ich möchte dazu vorab anmerken, dass erst vor etwa 30 Jahren entdeckt wurde, dass es sich beim Typ-1-Diabetes um eine Autoimmunerkrankung handelt. Das heißt, dass die Antikörper, die bei dieser Erkrankung auftreten und sich gegen die insulinproduzierenden Zellen des Körpers wenden, erstmals zu diesem Zeitpunkt beschrieben wurden. Heute wissen wir, dass es von diesen Antikörpern vier verschiedene Typen gibt, während damals lediglich ein Typ bekannt war. Unsere eigene Forschergruppe gewann die Erkenntnis, dass diese Antikörper sehr viele Jahre vor dem klinischen Ausbruch der Erkrankung auftreten und zwar sehr häufig bereits in den ersten beiden Lebensjahren. Das heißt also, dass diese Immunerkrankung eigentlich schon sehr früh beginnt und bereits viele Jahre im Körper der Patienten vorhanden ist, ohne dass diese die Erkrankung bemerken. Wenn also ein Kind mit einem neu entwickelten Diabetes in die Klinik kommt, ist das nicht der Beginn der Erkrankung, denn eben dieser liegt sehr lange zurück. Unser Ziel muss es demnach sein, die Ursachen von Diabetes früher erkennen zu können, damit wir den eigentlichen Ausbruch der Krankheit verhindern können.

Inwieweit spielen Umweltfaktoren eine Rolle für die Entstehung von Diabetes?

Ein Umweltfaktor, den man in diesem Zusammenhang nennen muss, ist die Ernährung. So geben verschiedene Studien Hinweise darauf, dass die Entstehung von Diabetes im Zusammenhang mit der frühkindlichen Ernährung steht. Natürlich gibt es auch noch andere Faktoren. Zum Beispiel gibt es die Beobachtung, dass die immer stärker werdende Hygiene ungünstig für die Entwicklung des Immunsystems ist. Dass das Immunsystem eines Kindes durchaus viele Infektionen durchmachen muss, um natürlich zu reifen, ist bekannt. Die Wegnahme von natürlichem Schmutz und natürlichen Infektionen können also durchaus verhindern, dass sich ein gesundes Immunsystem entwickelt. Das bedeutet, dass man sich auch mit diesen Faktoren befassen muss. Eine endgültige Gewissheit haben wir derzeit darüber aber einfach noch nicht. Es sind jedoch nicht allein äußere Faktoren, die man für die Entstehung von Diabetes verantwortlichen machen muss. Diabetes hat auch eine starke genetische Komponente.

Foto: Jan Roeder / Helmholtz Zentrum München

Wie nahe ist die Forschung diesem Ziel bisher gekommen?

Das ist sehr schwer zu sagen, denn es werden immer zwei Schritte unternommen: Man arbeitet mit humanen Zellen und stellt das Konstrukt in vitro (Anm. d. Red.: im Labor) her. Wenn es dann gut aussieht, bedeutet das noch lange nicht, dass es beim Einsatz im Menschen auch so ist. Wir haben jetzt Klappen hergestellt, die im Labor gut arbeiten, die also den Druckbelastungen standhalten und deren Zellen eine funktionelle Einheit bilden. Dennoch wissen wir nicht, was passieren würde, wenn diese Herzklappen tatsächlich einem Patienten implantiert würden. Im zweiten Schritt wird daher ein Tierexperiment durchgeführt. Das genaue Konzept der Klappe wird also auf tierische Zellen übertragen. Aus diesen wird in gleicher Weise ein Konstrukt hergestellt und dem Tier eingesetzt. Selbst wenn es dann gut funktioniert, bedeutet dies keine hundertprozentige Garantie dafür, dass es auch beim Menschen so ist. Bevor man aber einem Kind eine Herzklappe implantiert, muss man sich dessen so weit wie möglich sicher sein.

Wie kann man sich die Herstellung der Prothesen konkret vorstellen? Wie werden die Zellen gewonnen, die dafür verwendet werden, und was wird mit ihnen gemacht?

Zunächst einmal wird bei allen Schwangeren ein pränataler Ultraschall durchgeführt, so kann der angeborene Herzfehler diagnostiziert werden. Zumindest bei einem Großteil der Kinder, die mit einem solchen Fehler geboren werden, weiß man dieses somit schon vor der Geburt. Das ermöglicht es, den Fehler zu charakterisieren und seine Art und Ausprägung festzustellen. Bei der Geburt werden dann gezielt Zellen entnommen, die für das Tissue Engineering einer Herzklappe verwendet werden können. Diese können aus dem Nabelschnurblut oder den Gefäßzellen aus der Nabelschnur stammen. Die Zellen werden dann differenziert, um mehr davon zu gewinnen. Wenn genügend vorhanden sind, werden sie eingefroren – bis zu dem Zeitpunkt, zu dem sie gebraucht werden, um die künstliche Herzklappe herzustellen. Dazu werden die Zellen im Labor aufgetaut und auf ein resorbierbares Gerüst aus einem Polymer besiedelt. Danach wird das Konstrukt in einen sogenannten Bioreaktor gebracht. Dabei handelt es sich um ein abgeschlossenes System, in dem die Zellen Fluss und Druck ausgesetzt sind. Darin entwickeln sie ein richtiges Gewebe mitsamt extrazellulärer Matrix aus Collagen (Anm. d. Red.: die extrazelluläre Matrix ist eine Gerüstsubstanz, die zwischen den Zellen für deren Stabilität sorgt). Auf diesem Wege wachsen die Zellen zu einer richtigen Herzklappe heran, die über alles verfügt, was ein Gewebe ausmacht – also aus Zellen und der extrazellulären Matrix. Und dieses biologische Konstrukt wird schließlich implantiert – nämlich dem Kind, das den angeborenen Herzfehler hat und dessen Zellmaterial verwendet wurde. Das Modell ist also autolog (Anm. d. Red.: das heißt, es werden eigene Zellen des Patienten verwendet) wodurch mögliche Abstoßungsreaktionen verhindert werden können.

Wie lange würde es vom Auftauprozess bis zur fertigen Herzklappe ungefähr dauern?

Schätzungsweise dürften es vier bis sechs Wochen sein. Es kommt darauf an, wie schnell die Zellen anwachsen und wie sich das Konstrukt insgesamt entwickelt.

Sprechen wir über die im Nabelschnurblut enthaltenen umbilikalen Stammzellen. Worum handelt es sich dabei und was vermögen sie zu leisten?

Umbilikale Stammzellen sind Stammzellen aus der Nabelschnur, die letztlich Basisbausteine des Körpers sind und dort in einer höheren Dichte vorkommen. Sie besitzen offenbar einen höheren Differenzierungsgrad als andere Stammzellen, die schon weiter differenziert sind. Die Wissenschaft diskutiert intensiv, wie wandlungsfähig sie sind und inwiefern sie pluripotenten Stammzellen ähneln. Aktuell herrscht in der Wissenschaft der Eindruck vor, dass die Nabelschnurblut-Stammzellen sehr breit anwendbar sind und sich sozusagen dem Bedarf anpassen. Ihr Nachteil im Vergleich zu embryonalen Stammzellen ist, dass sie sich zunächst nicht so gut differenzieren können. Demgegenüber ist der große Vorteil der umbilikalen Zellen, dass sie die jüngsten adulten Stammzellen sind und eine sehr geringe Infektionsbelastung aufweisen. Zudem sind sie leicht zu entnehmen. Diese Eigenschaften der Nabelschnurblut-Stammzellen machen sie interessant, obwohl sie scheinbar gegenüber embryonalen Stammzellen im Nachteil sind.

Wären umbilikale Stammzellen gute Kandidaten für die Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS)?

Ja, sogar sehr gute. Einige Versuche haben bereits gezeigt, dass sich die Nabelschnurblut-Stammzellen zu einer basaleren Form rückdifferenzieren können, die sich dann in eine breitere Zahl an Zelllinien entwickeln können. Wenn induzierte pluripotente Stammzellen auf der Grundlage umbilikaler Stammzellen hergestellt würden, hätte das den Vorzug, dass sie ohne Alterungsschäden oder Infektionen mit Krankheitserregern gewonnen werden könnten. Damit könnte auch bestimmten Forschern bewiesen werden, dass Nabelschnurblut-Stammzellen sehr gut verwendbar sind und durchaus mit der embryonalen Sorte mithalten können.

Allerdings gibt es nicht nur embryonale Stammzellen und solche aus Nabelschnurblut. Wie schneidet aus Ihrer Sicht das Blut aus der Nabelschnur gegenüber anderen Stammzellquellen ab?

Zumindest für mich gibt es nur zwei wirklich interessante Stammzellarten – die embryonale und die umbilikale Variante. Die transgenen Formen auf Basis tierischer Eizellen schließe ich jetzt einmal aus, weil diese ein hohes Risikopotenzial haben. Natürlich gibt es noch weitere Arten wie zum Beispiel Fettgewebestammzellen, oder Stammzellen, die durch hormonelle Produktion gewonnen werden etc., aber sie alle stehen qualitativ eine Stufe unterhalb der embryonalen Stammzellen und derer aus dem Nabelschnurblut. Ich denke, dass das Alter, in dem die Stammzellen gewonnen werden, eine entscheidende Rolle für die Qualität spielt. Zwar sind die embryonalen Stammzellen von ihren Eigenschaften her die optimalen, aber ihre Gewinnung ist nicht nur sehr schwierig, sondern auch mit ethisch-moralischen Problemen belastet. Das Blut aus der Nabelschnur ist dagegen eine Stammzellquelle, die Wissenschaftlern und Ärzten offen steht und die ethisch unbedenklich ist. Hier sind also die Voraussetzungen dafür gegeben, die Zellen tatsächlich zu verwenden. Sicherlich muss in der klinischen Praxis auch auf Stammzellen zurückgegriffen werden, die aus anderen Geweben stammen, da vielen Menschen ihr Nabelschnurblut nicht mehr zur Verfügung steht. Aber am besten ist es, dieses bei der Geburt zu entnehmen und die Zellen daraus bei Bedarf zu verwenden.

Warum ist die Vervielfältigung von Zellen von so großem Interesse?

Für uns steht der Einsatz solcher Zellen in der Wirkstoffentwicklung im Mittelpunkt ebenso wie die Grundlagenforschung. Nun könnte man argumentieren, dass Körperzellen aus Menschen sich besser eignen würden. Doch das ist leider so nicht ganz richtig – da gibt es ein technisches Problem. Primäre Körperzellen (Anm. d. Red.: Zellen, die direkt aus einem lebenden Organismus gewonnen werden) haben ein begrenztes Wachstumspotenzial. Sie können sich nur eine bestimmte Zeit lang vermehren - die Zahl der Teilungen hängt vom Zelltyp ab. Damit ist die Materialverfügbarkeit limitiert und die damit verbundene, ständige Gewinnung dieser Zellen ist aufwendig und schwierig. Dann, so könnte man meinen, wären Zelllinien ein gute Alternative. Sie teilen sich durch ständig aktive Expressionsgene nahezu unendlich und werden deshalb oft und gerne in der Zellkultur verwendet. Jedoch spiegeln diese Zellen die Situation im Körper nicht genau wider, das können eben nur Primäre Zellen. Deshalb ist es wichtig, diese zu vermehren, um mit ihnen Forschung zu betreiben.

Lässt sich diese Art der Vermehrung auch auf Stammzellen aus Nabelschnurblut anwenden?

Ja – das ist komplett flexibel und für jede Zellart machbar. Es hängt nun davon ab, wer in dieses System investieren möchte, und es ist eine gewisse Zeit nötig, um die Technik dem Zelltyp anzupassen. Wir haben derzeit einen anderen Fokus – den der Wirkstoffentwicklung – weshalb wir die Vermehrung von Nabelschnurblut-Stammzellen nicht praktizieren.

Was halten Sie persönlich von der Konservierung von Nabelschnurblut? Sei es nun zum Zwecke der Forschung oder der Gesundheitsvorsorge.

Ich finde, es ist eine sehr sinnvolle Sache, das Nabelschnurblut aufzubewahren. Denn es ist viel zu kostbar, um es einfach zu entsorgen, und für die Forschung ein unerlässlicher Partner. Die Therapie mit Nabelschnurblut erachte ich es für eine sehr interessante Option. Inwieweit diese erfolgreich sein wird, muss sich aber noch herausstellen.

Wie steht es mit Herzklappen aus Kunststoff – kann man diese nicht bei Kindern verwenden?

Der Einsatz von Kunststoffklappen hat den großen Nachteil, dass man das Blut verdünnen muss. Dünneres Blut führt zu einem größeren Blutverlust bei Verletzungen. Das ist bei Kindern häufig problematisch, weil sie natürlich spielen, Fahrrad fahren und Sport treiben. Dabei kann es jedoch schnell zu größeren Blutungen oder Hämatomen kommen. Außerdem besteht bei Kindern, die mechanische Herzklappen tragen, aus bestimmten Gründen eine verstärkte Gefahr, dass Thromben, also kleine Blutgerinnsel, entstehen. Diese Thromben können Schlaganfälle und Hirnblutungen auslösen.

Wie häufig werden Kinder mit Herzfehlern geboren?

In Deutschland kommen ungefähr sechs- bis siebentausend Kinder pro Jahr mit einem Herzfehler auf die Welt. Das entspricht etwa 0,7 bis 0,9 Prozent aller Neugeborenen.

Was bedeutet es für die Kinder, einen solchen angeborenen Fehler zu haben?

Sie können dadurch lebenslang chronisch krank sein. Es ist aber auch möglich, dass es sich nur um einen kleinen Defekt handelt, der chirurgisch schnell zu korrigieren ist. Dann können die Patienten ein ganz normales Leben führen. Viele sind jedoch nicht zu behandeln, indem man die gewöhnliche Anatomie bei ihnen herstellt. In diesen Fällen werden stattdessen Kreislaufverhältnisse geschaffen, die zumindest günstiger sind als jene, die sie bei der Geburt hatten. Die Kinder können damit alt werden, entwickeln jedoch im Erwachsenenalter oft spezifische Probleme mit ihrem Herzfehler. Dabei handelt es sich beispielsweise um Herzrhythmusstörungen oder Klappenfehler, die dann wiederum korrigiert werden müssen.

Wie kann man diesen Patienten helfen und diese Folgeerkrankungen unterbinden?

Sinnvoll wäre es, wenn die Klappe mitwachsen würde. So müsste sie nicht operativ wieder ausgetauscht werden, wenn das Kind – und damit auch sein Herz – wächst. Eine mitwachsende Prothese müsste im Idealfall nur einmal implantiert werden und würde sich dann in das umliegende Gewebe integrieren. Sie sollte so dieselben biologischen Funktionen übernehmen wie eine normale, gesunde Klappe. Eine solche Prothese herzustellen, ist unser Ziel.